Hoe een onderzoeker die als kind kanker had een nieuw vakgebied hielp creëren

Een groot deel van ons genoom werd lange tijd afgedaan als ruis. Van veel stukken DNA die niet voldoen aan de klassieke definitie van een gen werd aangenomen dat ze niet van belang waren.

De afgelopen jaren hebben onderzoekers zoals Sebastiaan van Heesch (groepsleider aan het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie, co-lead van de Therapeutic Vaccines-workstream van Oncode Accelerator en Junior Investigator bij Oncode Institute) aangetoond dat deze stukken DNA kleine eiwitten kunnen produceren, die gezamenlijk het "dark proteome" worden genoemd. Bijzonder is dat sommige van die kleine eiwitten belangrijke biologische functies blijken te hebben, ook bij kanker. Een aantal zou zelfs mogelijkheden kunnen bieden voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën tegen kanker. Het werk van Leron Kok, promovendus in de onderzoeksgroep van Sebastiaan, helpt om het dark proteome aan het licht te brengen.

Leron’s weg naar dit onderzoek begon lang voor zijn eerste dag in het lab. Als tiener was hij zelf kankerpatiënt.

"Ik was 13 toen bij mij acute promyelocyten leukemie werd vastgesteld, dus ik was oud genoeg om veel van wat er met me gebeurde te begrijpen," vertelt Leron. "Als ik bijvoorbeeld een echo van mijn hart kreeg, wilde ik meer weten over het hart en de aorta. Misschien was het ook een manier om met alles om te gaan: het te begrijpen. Ik denk dat dat me is bijgebleven: willen weten hoe alles werkt."

Een nieuwe naam voor een nieuw onderzoeksveld

Hoewel de eiwitten van het dark proteome tientallen jaren over het hoofd zijn gezien, begonnen de afgelopen tien jaar enkele onderzoeksgroepen ze te bestuderen. Gewapend met nieuwe technologieën waarmee ze eiwitten konden opsporen die met oudere methoden onzichtbaar bleven, ontdekten pioniers van het dark proteome zoals Sebastiaan, Leron en hun collega's in het internationale TransCODE-consortium duizenden van deze kleine eiwitten.

Toch bleef er nog steeds veel onduidelijkheid over het dark proteome. Bovendien ontbrak het dark proteome in de grote eiwitdatabases die door veel onderzoekers worden gebruikt. Leron legt uit waarom dat relevant is: "Dit betekent dat onderzoeksgroepen specifiek naar kleine eiwitten uit het dark proteome moeten zoeken om ze mee te nemen. Een lab dat zich niet specifiek op het dark proteome richt, zou die kleine eiwitten niet meenemen in zijn screens."

Het gevolg: het dark proteome bleef door de meeste wetenschappers over het hoofd gezien. De recente publicatie in Nature verandert dat.

Leron legt uit: "Door peptideïnes een naam te geven, wordt het makkelijker om ze te bestuderen en erover te communiceren. Het zorgt er ook voor dat data zich kunnen opstapelen, in plaats van dat losse groepen er onder verschillende namen over publiceren. Eén naam kan het onderzoek versnellen." De eenduidige definitie maakt het ook mogelijk om peptideïnes in wetenschappelijke databases te categoriseren, waardoor andere onderzoekers ze kunnen vinden.

Als start van dit nieuwe tijdperk van het catalogiseren van peptideïnes deelde het TransCODE team meer dan 1.700 nieuwe peptideïnes die het had gedetecteerd in het openbaar. Deze zijn nu gepubliceerd in diverse grote eiwitdatabases. "Het was vanaf het begin de bedoeling om de bevindingen openbaar te maken," zegt Leron. "We kunnen veel meer vinden als informatie in het openbaar beschikbaar is en meer mensen ermee aan de slag gaan. Er is nog zoveel onderzoek te doen naar het dark proteome dat geen enkele groep dat alleen kan."

De co-auteurs van de publicatie in Nature voerden ook laboratoriumtesten uit om aan te tonen dat sommige van de gevonden peptideïnes belangrijke functies hebben. Eén bleek cruciaal voor het overleven van kankercellen. "Het is niet zomaar rommel, zoals mensen vroeger dachten," zegt Leron. "Peptideïnes kunnen echt een functie hebben."

Omdat veel peptideïnes op het celoppervlak voorkomen en processen in kankercellen kunnen reguleren, kunnen ze wetenschappers helpen nieuwe behandelingen tegen kanker te identificeren, zoals immuuntherapie. "Peptideïnes zijn niet direct een nieuwe behandeling tegen kanker," waarschuwt Leron. Ze kunnen een mogelijke aanwijzing zijn in de zoektocht naar nieuwe therapieën, die wetenschappers nu systematischer kunnen onderzoeken.

Met die expertise kwam verantwoordelijkheid. "Als je zo veel met de data werkt, word je degene die de data het best kent en kun je nieuwe dingen vinden. Je moet ervoor zorgen dat het klopt en robuust is, en dat je het goed uitlegt. Het was mooi om te zien dat ik goed leerde communiceren met alle groepsleiders en dat ze mijn input serieus namen."

De brede samenwerking was ook essentieel voor de wetenschappelijke doelen van het artikel. Leron legt uit: "Peptideïnes als concept introduceren was niet mogelijk geweest zonder zoveel experts aan boord. Anders was het gewoon een artikel geweest met de boodschap: 'Hé, we kunnen deze dingen peptideïnes noemen.' Je hebt consensus nodig."

De samenwerking is al spannend gebleken voor de bredere wetenschappelijke gemeenschap. Binnen de academische wereld blijven onderzoekers de mogelijke rol van het dark proteome en peptideïnes bij kanker onderzoeken, en zijn nieuwe academische projecten en samenwerkingen, zoals de Cancer Grand Challenge ILLUMINE, al van start gegaan. Ook wetenschappers uit de industrie nemen het waar: een reeks biotechbedrijven in de startupfase onderzoekt het dark proteome om nieuwe doeleiwitten voor geneesmiddelen te vinden.

Het Prinses Máxima Centrum: waar het werk plaatsvond

Leron’s eerste kennismaking met het Prinses Máxima Centrum was tijdens de laatste stage van zijn masteropleiding. Na die ervaring wist hij al dat hij wilde terugkomen.

Een deel van de aantrekkingskracht is de cultuur. Leron beschrijft hoe het Máxima Centrum is gebouwd met patiënten en ouders in gedachten. Zo zijn er kamers waar ouders dicht bij hun kind kunnen slapen, maar in een apart bed, en activiteiten die speciaal voor adolescenten zijn ontworpen – de leeftijdsgroep waar hij zelf toe behoorde tijdens zijn behandeltraject.

Leron voelde zich ook aangetrokken door de kans om bij te dragen aan onderzoek naar kinderkanker. "Ik herinner me dat ik luisterde naar een externe spreker uit de VS die werkte aan het subtype leukemie dat ik had, en hoe de standaardbehandeling sindsdien was veranderd," zegt hij. "Dat is me bijgebleven."

Op de vraag wat hij tegen patiënten zou zeggen die dit artikel lezen, antwoordt Leron bedachtzaam: "Patiënten vormen zo'n diverse groep dat ik niet denk dat één advies voor iedereen geldt. Maar waar ik persoonlijk veel waarde aan hechtte, waren de mogelijkheden die ik kreeg via organisaties zoals de Make-A-Wish Foundation en Stichting Kinderoncologische Vakantiekampen. Ik mocht naar Disney, ik ging skiën, ik ging een weekend naar de Belgische natuur. Op dat moment vroeg ik me soms af: is dit niet te veel? Eis ik niet te veel op? Want het kan natuurlijk allemaal doordat mensen doneren. Maar later was ik blij dat ik door deze ervaringen herinneringen kon maken en gave verhalen had die anders waren dan: ik lag twee jaar in het ziekenhuis tijdens de middelbare school. En er waren niet zoveel mogelijkheden om een aantal van de normale dingen mee te maken die anderen wel meemaakten. Achteraf denk ik dat deze activiteiten ook hebben geholpen om de behandeling vol te houden, omdat ze afleiding gaven van alle behandelingen en ook alle onzekerheden. Dus ik zou zeggen: pak die kansen."

Betekenisvol onderzoek: peptideïnes en verder

Als bioinformaticus werkt Leron niet direct met patiëntmateriaal en beschrijft hij zijn dagelijkse werk als "scripts op mijn scherm". Maar in het Máxima is de context nooit ver weg. "Soms heb ik van die momenten, zoals bij deze interviews, of als ik door het Máxima loop, dat ik denk: ja, dit gaat over patiënten, en ik ben zelf die patiënt geweest. Het gaat erom toe te werken naar nieuwe behandelingen, zoals die waardoor ik het heb overleefd."

In de toekomst hoopt Leron dat het onderzoek naar peptideïnes uitgroeit tot een nieuw vakgebied en dat sommige peptideïnes waardevolle aangrijpingspunten voor immuuntherapie blijken te zijn. Persoonlijk wil hij blijven bijdragen aan betekenisvol kankeronderzoek. "Ik hoop dat ik nieuwe inzichten, ideeën en hypotheses kan blijven aandragen die het vakgebied vooruit kunnen helpen," besluit Leron. "In zekere zin heb ik mijn hele leven geprofiteerd van al het onderzoek dat mij in leven heeft gehouden. Ik hoop dat ik daar iets betekenisvols voor terug kan doen."