Structurele biologie voor iedereen: meer inzichten in eiwitstructuren en interacties met de AI-tool AlphaBridge

De groep van Anastassis (Tassos) Perrakis bij het NKI richt zich op structurele biologie: de studie van hoe eiwitten — de kleine moleculaire ‘machientjes’ in onze cellen — eruitzien en interacties aangaan met andere eiwitten, DNA, of overige biologische moleculen. Inzicht in deze interacties is cruciaal om ziektemechanismen bloot te leggen en betere medicijnen te ontwerpen: als wetenschappers precies weten hoe eiwitten die betrokken zijn bij kanker eruitzien, kan dat helpen om medicijnen nauwkeurig op die eiwitten te richten.

Daniel betrad het vakgebied van de structurele biologie precies op het moment dat AI-tools breed beschikbaar werden. Als promovendus, gefinancierd via het Oncode Accelerator AI Platform, sluit zijn onderzoek naadloos aan bij zijn achtergrond in de bio-informatica. Die expertise zet hij in voor vraagstukken binnen het kankeronderzoek. "Kunstmatige intelligentie en de studie van moleculaire interacties passen heel goed bij elkaar. Algoritmes die de structuur van eiwitten voorspellen, kunnen ons helpen te achterhalen hoe die eiwitten eruitzien en met welke moleculen ze zich kunnen binden."

AI en structurele biologie samenbrengen

Daniel maakt deel uit van een nieuwe generatie kankeronderzoekers die AI en biologie samenbrengen, gedreven door nieuwsgierigheid en de wens om de beperkingen van bestaande tools te overwinnen.

De opkomst van tools als AlphaFold — het populairste van de AI-gedreven systemen voor het voorspellen van eiwitstructuren, en onderdeel van het werk waarvoor in 2024 de Nobelprijs voor scheikunde werd toegekend — veranderde het vakgebied ingrijpend. Plotseling was het mogelijk om onderzoek te versnellen door eiwitstructuren te voorspellen met AI, wat handmatig laboratoriumwerk bespaarde. Het voorspellen van de structuur van een eiwit was nu niet langer het knelpunt voor structureel biologen. Het interpreteren van AI-voorspellingen en het begrijpen hoe eiwitten interacties aangaan met andere biomoleculen werd de volgende hindernis, omdat daarvoor specialistische computationele kennis nodig was.

"Het voorspellen van eiwitstructuren is fantastisch," legt Perrakis uit. "Maar er kwam een tweede revolutie toen we de structuren van moleculen in combinatie konden voorspellen: eiwitten met DNA, RNA, medicijnen, lipiden, suikers en natuurlijk met andere eiwitten. Je kon een paar moleculen nemen waarvan je vermoedde dat ze een complex zouden vormen, en AlphaFold voorspelde de structuur. En minstens zo belangrijk: de voorspelling vertelde je of die moleculen überhaupt waarschijnlijk met elkaar zouden reageren. Maar je moet de output wel goed begrijpen om te weten welke voorspellingen betrouwbaar zijn en welke niet. "Daniel vervolgt: "Op een gegeven moment werden Ren Xie en ik — de twee 'AI-experts' binnen de groep — degenen die de AlphaFold-voorspellingen draaiden en interpreteerden: eerst binnen de groep, toen voor de afdeling, toen voor het hele NKI, en zelfs voor best wat externe samenwerkingspartners. In het begin was het erg leuk, maar het was ook veel handmatig werk, en ik bedacht dat het mogelijk moest zijn om dit makkelijker te maken en te automatiseren: om zodoende structurele biologie toegankelijk te maken voor wetenschappers zonder expertise daarin."

Deze gedachte was de vonk voor het idee achter AlphaBridge.

Hoe werkt AlphaBridge?

Daniel legt uit: "AI-algoritmes geven je niet alleen een voorspelde eiwitstructuur. Ze leveren ook statistieken rondom betrouwbaarheid: cijfers die aangeven hoeveel vertrouwen je in de voorspelling van het model kunt hebben. Er is altijd ruimte voor fouten, en AI-modellen kunnen hallucineren, dus het is belangrijk om te weten hoe waarschijnlijk het is dat een voorspelling klopt."

Door voorspellingen systematisch te analyseren en te rangschikken op basis van deze statistieken, stelt AlphaBridge onderzoekers in staat om de meest plausibele interacties eruit te pikken. Dit maakt grootschalige, zogeheten in silico screening mogelijk, zelfs voor wetenschappers zonder achtergrond in structurele biologie.

De ontwikkeling van AlphaBridge kende ook uitdagingen. Daniel lacht als hem daarnaar gevraagd wordt: "Onze website is heel kleurrijk. We gebruiken veel verschillende kleuren om duidelijk te laten zien welke eiwitten wel of niet binden. Maar ik ben kleurenblind!" Toch is het team erin geslaagd een aantrekkelijke tool te ontwerpen die kleur gebruikt om complexiteit voor gebruikers te vereenvoudigen.

Het ontwikkelen van een tool in een snel veranderend vakgebied als AI was ook een uitdaging: "We begonnen met het bouwen van AlphaBridge terwijl AlphaFold zelf ook nog volop in ontwikkeling was, waardoor veel van de documentatie en code van AlphaFold destijds nog niet beschikbaar was. Het bouwen van AlphaBridge verliep dus niet vanzelfsprekend. We hebben het iteratief opgebouwd, als een experiment," legt Daniel uit.

Van AlphaFold naar AlphaBridge

Wat begon als frustratie over handmatig werk, heeft inmiddels duizenden onderzoekers in staat gesteld om relevante eiwitinteracties in onderzoek naar kanker te verkennen.

AlphaBridge is de uitkomst van een gezamenlijke inspanning waarbij gebruik werd gemaakt van de brede expertise binnen het lab van Perrakis. Eerst bedachten Daniel en zijn medepromovendus Razvan Borza ideeën om de AlphaFold-output beter te analyseren en te presenteren aan niet-experts, om die ideeën vervolgens om te zetten in code. Maarten Hekkelman, senior postdoctoraal onderzoeker in de groep van Perrakis, had al ervaring met het bouwen van online AI-tools waarmee eiwitstructuurvoorspelling voor iedereen toegankelijker kan worden gemaakt, dankzij zijn werk aan een eerder project van het lab genaamd AlphaFill. Daniel maakte graag gebruik van die ervaring om AlphaBridge te ontwikkelen als online platform, met oog op toegankelijkheid en direct gebruiksgemak.

Met AlphaFold-output als input stelt AlphaBridge onderzoekers nu in staat om voorspelde eiwitstructuur-complexen te valideren en te verkennen, en in te schatten hoe waarschijnlijk het is dat eiwitten met elkaar of met andere moleculen interacties aangaan. Daniel’s collega Michael Uckelmann, postdoctoraal onderzoeker in het lab van Perrakis die AlphaBridge veel gebruikte voor zijn eigen onderzoek, legt uit: "Als onderzoeker die AlphaBridge gebruikt, biedt het een heel eenvoudig proces om voorspelde eiwitstructuren en hun eiwit-eiwit- of eiwit-DNA-interacties te bekijken. Het is een heel goed gebouwde en oprecht nuttige tool."

De toekomst van AlphaBridge

AlphaBridge wordt inmiddels wereldwijd door wetenschappers gebruikt. Sinds de eerste release eind 2024 telt het platform maandelijks meer dan 2.000 unieke gebruikers, een duidelijk teken van de waarde die het biedt aan de gemeenschap van kankeronderzoekers.

Vooruitkijkend blijft het team van het Perrakis-lab het platform uitbreiden en verbeteren. Een van de prioriteiten is het verminderen van de afhankelijkheid van commercieel eigendom zijnde AI-modellen. "We onderzoeken andere AlphaFold-achtige modellen om te kijken of we vergelijkbare resultaten en nauwkeurigheid kunnen behalen met open-sourcevarianten," legt Daniel uit. Daniels collega's gebruiken AlphaBridge inmiddels ook om een grote uitdaging binnen het kankeronderzoek aan te pakken: begrijpen hoe eiwitten zich organiseren in complexen die de ontwikkeling van tumoren en de effectiviteit van therapieën beïnvloeden. Michael Uckelmann leidt dit initiatief.

Door wetenschappers te helpen nieuwe eiwitinteracties en -complexen te ontdekken, kan AlphaBridge nu al nieuwe therapeutische mogelijkheden ontsluiten. Het is fundamenteel onderzoek met potentieel grote impact: het maakt eerder "onbehandelbare" biologische processen toegankelijker en legt een stevige basis voor de toekomstige ontwikkeling van kankertherapieën.